El colangiocarcinoma intrahepático es un tumor maligno que nace en los conductos que recogen la bilis en el hígado y la llevan hasta el intestino delgado. Es un tumor muy difícil de diagnosticar en las primeras etapas de desarrollo por la ausencia de síntomas específicos, lo que dificulta enormemente la posibilidad de que estos tumores sean eliminados quirúrgicamente, que en la actualidad es el único tratamiento con potencial curativo. Por ello, la mortalidad asociada a este tumor es muy alta, y sumado al aumento de casos observado en los últimos años, está convirtiéndose en un problema de salud pública importante. Aunque recientemente la aprobación de la inmunoterapia ha supuesto un avance en el tratamiento de estos tumores, la mayoría de los pacientes no responde adecuadamente, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias.
En este contexto surge el estudio recientemente publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy de la editorial Springer Nature, en la que se ha identificado una nueva vía potencial de tratamiento para intentar aumentar la supervivencia de estos pacientes. La investigación ha sido liderada por el Dr. Javier Vaquero, líder del “Laboratorio de tumores hepatobiliares” en el Centro de Investigación del Cancer (CSIC-Universidad de Salamanca), en estrecha colaboración con la Dra. Isabel Fabregat, líder del grupo “TGF-beta y cáncer” en el IDIBELL, ambos investigadores del CIBEREHD. Este trabajo ha sido financiado en su mayor parte por la Agencia Estatal de Investigación (AEI), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER).
En los últimos años se están evaluando múltiples dianas terapéuticas con el objetivo de aumentar la eficacia de la inmunoterapia. En esta línea se han probado en varios ensayos clínicos inhibidores de la vía de señalización del TGF-β debido al potente papel inmunosupresor de esta vía. Sin embargo, los ensayos clínicos han resultado fallidos. El estudio del Dr. Vaquero representa un importante avance en el conocimiento del colangiocarcinoma. Tradicionalmente se ha pensado que la vía de señalización TGF-β favorece el desarrollo de tumores, por lo que muchos esfuerzos terapéuticos se han centrado en bloquearla. Sin embargo, este estudio demuestra que, en el caso del colangiocarcinoma, la vía TGF-β en realidad frena el crecimiento de las células tumorales, por lo que inhibirla directamente puede ser perjudicial y favorecer la progresión del tumor en determinados contextos. En este contexto, apunta la Dra. Fabregat: “Nuestros resultados muestran una diferencia muy importante con respecto a otros tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular, que podrían explicar el fallo de los ensayos clínicos con estos inhibidores”
Para evitar estos efectos indeseados, los investigadores han centrado sus esfuerzos en dos proteínas, NOX4 y NOX1, que se expresan específicamente en un tipo celular dentro del microambiente tumoral, los fibroblastos asociados al cáncer, los cuales dan soporte y alimentan a las células tumorales. La investigación ha demostrado que la inhibición simultánea de estas dos proteínas con Setanaxib logra frenar la progresión tumoral en modelos preclínicos, sin afectar negativamente a las células tumorales ni a otros tejidos. El uso de este inhibidor dual de NOX4/NOX1 permite atacar específicamente el microambiente tumoral, debilitando el soporte que el tumor necesita para crecer y resistir a los tratamientos.
Los resultados en cultivos celulares y modelos animales muestran una reducción significativa del crecimiento tumoral y una mejora en la infiltración de células inmunitarias beneficiosas, lo que podría potenciar la eficacia de la inmunoterapia en futuros estudios del grupo liderado por el Dr. Vaquero. “El Setanaxib es una molécula con mucho potencial que ya se está probando a nivel clínico en otros tumores con características similares, lo que podría acelerar su posible aplicación en pacientes con colangiocarcinoma. Además, nuestro estudio abre la puerta a nuevas combinaciones terapéuticas que podrían mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes” destaca el Dr. Vaquero.
Además del esfuerzo experimental llevado a cabo por Ester González-Sánchez y Josep Amengual, pertenecientes a los grupos del Dr Vaquero y la Dra Fabregat, esta investigación es fruto de una colaboración nacional e internacional y multidisciplinar, que ha involucrado a numerosos centros de excelencia en biomedicina y oncología pertenecientes a redes nacionales colaborativas, como el CIBEREHD, y a la Red Europea para el estudio de Colangiocarcinoma (ENS-CCA) y a la COST Action CA22125 - Precision BTC Network. Esta sinergia nacional e internacional demuestra la necesidad de la colaboración para llegar a la excelencia científica y a una investigación traslacional de calidad.
Referencia científica
Amengual J, Gonzalez-Sanchez E, Yáñez-Bartolome M, Sererols-Viñas L, Ravichandra A, Guiton C, et al. NADPH oxidase 1/4 dual inhibition impairs transforming growth factor-beta protumorigenic effects in cholangiocarcinoma cancer-associated fibroblasts. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02347-z
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